Utile Per
Identificare gli individui a rischio elevato di reazioni avverse ai farmaci metabolizzati da UGT1A1, tra cui irinotecan, atazanavir, nilotinib, pazopanib e belinostat
Identificazione di individui a rischio di iperbilirubinemia
Test di follow-up per individui con una variante UGT1A1 sospetta, che hanno avuto un test di ripetizione regionale del TA negativo
Stabilire una diagnosi di Gilbert, sindrome di Crigler-Najjar tipo I o tipo II
Stabilire lo stato di portatore per la sindrome di Gilbert, Crigler-Najjar tipo I o tipo II
Informazioni sui Test Genetici
Questo è un test di sequenziamento genico completo per UGT1A1 che include la regione di ripetizione TA del promotore e tutti i confini introne/esone. I risultati sono interpretati ai fini del metabolismo dei farmaci UGT1A1 e delle sindromi ereditarie da iperbilirubinemia (sindrome di Gilbert e sindrome di Crigler-Najjar).
Informazioni Cliniche
Il gene UGT1A1 fa parte di un complesso genico situato sul cromosoma 2 che codifica diversi enzimi chiamati uridina difosfato (UDP)-glicuronosil transferasi. Questi enzimi eseguono una reazione chimica chiamata glucuronidazione, la principale via metabolica che migliora l’eliminazione di piccole molecole lipofile, come steroidi, bilirubina, ormoni e farmaci, in metaboliti solubili in acqua che possono essere escreti dal corpo.
L’enzima UGT1A1, che si trova principalmente nel fegato, è responsabile della gluronidazione della bilirubina, convertendola dalla forma tossica della bilirubina (bilirubina non coniugata) alla sua forma non tossica, solubile in acqua (bilirubina coniugata). Le varianti genetiche in UGT1A1 possono causare una ridotta o assente attività enzimatica di UGT1A1, con conseguenti condizioni associate all’iperbilirubinemia non coniugata, tra cui la sindrome di Gilbert e le sindromi di Crigler-Najjar di tipo I e II.
La sindrome di Gilbert è la causa ereditaria più comune di aumento della bilirubina ed è caratterizzata da livelli sierici totali di bilirubina da 1 a 6 mg/dL. La sindrome di Gilbert è generalmente considerata un disturbo autosomico recessivo, anche se in alcuni casi è stata suggerita un’ereditarietà autosomica dominante. La sindrome di Gilbert è causata da una riduzione dal 25% al 50% dell’attività di glucuronidazione dell’enzima UGT1A1 ed è caratterizzata da episodi di lieve ittero intermittente e dall’assenza di malattie epatiche.
Le sindromi Crigler-Najjar di tipo I e II (CN1 e CN2) sono disturbi autosomici recessivi causati da riduzioni più gravi dell’attività di glucuronidazione dell’enzima UGT1A1. CN1 è la forma più grave, con la totale assenza di attività enzimatica e livelli sierici totali di bilirubina da 20 a 45 mg/dL. I neonati con CN1 presentano un ittero poco dopo la nascita che persiste successivamente. La CN2 è più blanda della CN1, con attività UGT1A1 almeno parziale e bilirubina sierica totale compresa tra 6 e 20 mg/dL. Il fenobarbital, un farmaco che induce la sintesi di una serie di enzimi epatici, è efficace nel ridurre i livelli di bilirubina sierica di circa il 25% nei pazienti con CN2; mentre la CN1 non risponde al trattamento con fenobarbital. Se lasciato non trattato, l’accumulo di bilirubina in un neonato può causare danni cerebrali indotti dalla bilirubina, noti come kernittero. Oltre al fenobarbital, i trattamenti di CN possono includere: fototerapia, inibitori dell’emeossigenasi, fosfato e carbonato di calcio per via orale e trapianto di fegato.
Oltre al ruolo di UGT1A1 nel metabolismo della bilirubina, questo enzima svolge anche un ruolo nel metabolismo di diversi farmaci. L’UGT1A1 è coinvolto nel metabolismo dell’irinotecan, un inibitore della topoisomerasi I. L’irinotecan è un farmaco chemioterapico utilizzato per il trattamento dei tumori solidi, tra cui i quelli del colon, del retto e dei polmoni. È un profarmaco che forma un metabolita attivo, SN-38. L’SN-38 è normalmente inattivato per coniugazione con acido glucuronico seguito da escrezione biliare nel tratto gastrointestinale. Se l’attività di UGT1A1 è compromessa o carente, l’SN-38 non riesce a diventare coniugato con l’acido glucuronico, aumentando la concentrazione di SN-38. Questo può causare una grave neutropenia. La combinazione di neutropenia con diarrea può essere potenzialmente mortale.
Ulteriori farmaci sono stati associati ad un aumento del rischio di esiti avversi in pazienti con ridotta attività dell’enzima UGT1A1. Le etichette dei farmaci della FDA per nilotinib, pazopanib e belinostat contengono tutte avvertenze per un aumento del rischio (incidenza) di esiti avversi in pazienti che hanno varianti di UGT1A1 associate a ridotta attività. Il Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ha pubblicato le linee guida per il trattamento dell’atazanavir, indicando che i pazienti con alleli omozigoti UGT1A1 associati a una ridotta attività o a una ridotta espressione dovrebbero prendere in considerazione un farmaco alternativo a causa di un rischio significativo di sviluppare iperbilirubinemia (ittero).
Il gene UGT1A1 mappa il cromosoma 2q37 e contiene 5 esoni. In questo test, il promotore, gli esoni e i confini esone-introne sono valutati per varianti.
Valori di Riferimento
Sarà fornito un rapporto interpretativo.
Interpretazione
Verrà fornito un rapporto interpretativo che include la valutazione del rischio di reazioni avverse ai farmaci associate all’UGT1A1 e l’interpretazione per le sindromi da iperbilirubinemia.
Avvertenze
I campioni possono contenere il DNA del donatore se ottenuti da pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue eterologo o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche. I risultati dei campioni ottenuti in queste circostanze possono non riflettere accuratamente il genotipo del ricevente. Per i soggetti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue, il genotipo di solito ritorna a quello del ricevente entro 6 settimane. Per i soggetti che hanno ricevuto cellule staminali ematopoietiche allogeniche, si raccomanda di analizzare un campione di DNA pre-trapianto.
I risultati del test genetico UGT1A1 nei pazienti che hanno subito un trapianto di fegato possono non riflettere accuratamente lo stato del paziente UGT1A1.
L’assenza di una variante genetica rilevabile non esclude la possibilità che il paziente possa avere una causa genetica per l’aumento della bilirubina non coniugata.
Esistono varianti rare che potrebbero portare a risultati falsi negativi o falsi positivi. Se i risultati ottenuti non corrispondono ai risultati clinici, devono essere presi in considerazione ulteriori test.
