Utile per
Stabilire una diagnosi di cancro ereditario al seno e alle ovaie (HBOC)
Identificazione della mutazione familiare BRCA1 o BRCA2 per consentire il test predittivo nei membri della famiglia
Informazioni sui test genetici
Questo test include il sequenziamento di prossima generazione e l’amplificazione della sonda dipendente dalla legatura multiplex per valutare mutazioni e grandi delezioni/duplicazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Il sequenziamento Sanger può anche essere eseguito per confermare le varianti rilevate. I test includono la valutazione per le 3 mutazioni fondatrici ebree Ashkenazi comunemente note come c.185delAG e c.5385insC in BRCA1, e c.6174delT in BRCA2, così come le delezioni del fondatore del gene BRCA1 prevalenti nella popolazione olandese.(1)
Per questo test è disponibile l’autorizzazione preventiva; vedere le istruzioni speciali.
Informazioni cliniche
Il cancro ereditario al seno e alle ovaie (HBOC) è una sindrome tumorale ereditaria autosomica dominante associata a mutazioni della linea germinale nei geni BRCA1 o BRCA2. Le mutazioni all’interno di questi 2 geni rappresentano la maggior parte delle famiglie ereditarie di cancro al seno e alle ovaie. HBOC è prevalentemente caratterizzato da tumore al seno e cancro alle ovaie di giovane età. Tuttavia, l’HBOC è anche associato ad un aumento dei rischi di cancro alla prostata, cancro al pancreas, cancro alle tube di Falloppio e cancro al seno maschile. L’HBOC è altamente penetrante; il rischio di sviluppare un tumore al seno invasivo è di circa il 60%-65% e il rischio di sviluppare un tumore alle ovaie è di circa il 40% all’età di 70 anni. Alcuni individui sviluppano più tumori primari o bilaterali. La National Comprehensive Cancer Network e l’American Cancer Society forniscono raccomandazioni per la gestione medica degli individui affetti da HBOC.
Ci sono mutazioni fondatrici in BRCA1 e BRCA2 descritte in diverse popolazioni tra cui le popolazioni ebraiche olandesi, islandesi e ashkenaziste. Le 3 mutazioni fondanti comuni nella popolazione ebraica ashkenazita sono c.185delAG e c.5385insC nel BRCA1, e c.6174delT nel BRCA2.
Valori di riferimento
Sarà fornita una relazione interpretativa.
Interpretazione
Tutte le alterazioni rilevate sono valutate secondo le raccomandazioni dell’American College of Medical Genetics and Genomics.(2) Le varianti sono classificate in base alla patogenicità nota, prevista o possibile e riportate con commenti interpretativi che ne descrivono il potenziale o il significato noto.
Avvertenze
Correlazioni cliniche:
Alcuni individui che hanno una diagnosi di cancro ereditario al seno e alle ovaie (HBOC) possono avere una mutazione che non viene identificata con questo metodo (per esempio, mutazioni promotrici, mutazioni introniche profonde). L’assenza di una mutazione, quindi, non elimina la possibilità di una diagnosi di HBOC. Per i test predittivi, è importante documentare innanzitutto la presenza di una mutazione del gene BRCA1 o BRCA2 in un membro della famiglia interessato.
I risultati dei test devono essere interpretati nel contesto dei risultati clinici, dell’anamnesi familiare e di altri dati di laboratorio. Possono verificarsi errori nell’interpretazione dei risultati se le informazioni fornite sono imprecise o incomplete. Raccomandiamo vivamente ai pazienti sottoposti a test predittivi di ricevere una consulenza genetica sia prima del test che dopo che i risultati sono disponibili.
Limitazioni tecniche:
In alcuni casi, possono essere identificate varianti del DNA di significato indeterminato. A causa delle limitazioni del sequenziamento di prossima generazione, possiamo rilevare più del 93% delle inserzioni e delle delezioni fino a 20 basi e 43 basi, rispettivamente. Se la diagnosi è ancora sospetta, considerare il sequenziamento genico completo utilizzando i metodi tradizionali Sanger. Le delezioni singole o multiesoni e le delezioni di interi geni saranno rilevate mediante l’amplificazione della sonda dipendente dalla legatura multiplex (MLPA). Esistono rari polimorfismi che potrebbero portare a risultati falsi negativi o falsi positivi. Se i risultati ottenuti non corrispondono ai risultati clinici, devono essere presi in considerazione ulteriori test.
Oltre alle sonde correlate alla malattia, la tecnica MLPA utilizza come controlli interni sonde localizzate in altre regioni cromosomiche. In determinate circostanze, queste sonde di controllo possono rilevare altre malattie o condizioni per le quali questo test non è stato specificamente previsto. I risultati delle sonde di controllo non vengono normalmente riportati. Tuttavia, nei casi in cui vengono identificate informazioni clinicamente rilevanti, il medico ordinante verrà informato del risultato e gli verranno fornite raccomandazioni per qualsiasi test di follow-up appropriato.
Strumenti di valutazione:
Per l’interpretazione di questi risultati sono stati utilizzati diversi strumenti di valutazione in silico. Questi strumenti vengono aggiornati regolarmente; pertanto, le modifiche a questi algoritmi possono portare a previsioni diverse per una data alterazione. Inoltre, la prevedibilità di questi strumenti per la determinazione della patogenicità non è attualmente convalidata.
A meno che non siano state segnalate o previste cause di malattia, le alterazioni riscontrate in profondità nell’introne o le alterazioni che non danno luogo a una sostituzione degli aminoacidi non sono segnalate. Questi e i polimorfismi comuni identificati per questo paziente sono disponibili su richiesta.
Riclassificazione delle varianti-Policy:
Tutte le alterazioni rilevate sono valutate secondo le raccomandazioni dell’American College of Medical Genetics and Genomics.(2) Le varianti sono classificate in base alla patogenicità nota, prevista o possibile e riportate con commenti interpretativi che ne descrivono il potenziale o il significato noto. In questo momento, non è prassi standard per il laboratorio rivedere sistematicamente le probabili alterazioni deleterie o le varianti di significato incerto che vengono rilevate e segnalate. Il laboratorio incoraggia gli operatori sanitari a contattare il laboratorio in qualsiasi momento per sapere come lo stato di una particolare variante possa essere cambiato nel tempo.
