PROTEINA S

Che cos’è la proteina S e perché si esegue il test per misurare la sua concentrazione nel sangue?

La proteina S è una glicoproteina plasmatica che dipende dalla vitamina K, è presente nelle piastrine e viene sintetizzata dall’interno del fegato e delle cellule endoteliali.

La proteina S è parte del sistema anticoagulante plasmatico è agisce come cofattore della proteina C attivata (APC) nella inattivazione proteolitica dei fattori procoagulanti Va e VIIIa. 

Il 60% circa dell’antigene totale della proteina S del plasma circola legato alla proteina C4b, mentre il restante 40% circola come proteina libera e svolge la funzione anticoagulante.

Cosa significa il risultato del test?

La  carenza di proteina S congenita può essere indice di un rischio di tromboembolia venosa, trombosi arteriosa, aborto spontaneo ricorrente, complicazioni della gravidanza. Il test va interpretato dallo specialista nel contesto del quadro clinico del paziente. 

Come avviene l’esame?

Il test viene eseguito mediante prelievo di sangue dal braccio.

Sono previste norme di preparazione?

Useful For 

Second-order testing for diagnosis of congenital or acquired protein S deficiency for example, as an adjunct to initial testing based on results of protein S antigen assay (free protein S antigen, with or without total protein S antigen assay)

Evaluating patients with a history of venous thromboembolism

Clinical Information 

Protein S is a vitamin K-dependent plasma glycoprotein synthesized predominantly within the liver. Protein S is also synthesized in endothelial cells and present in platelets. As a part of the plasma anticoagulant system, protein S acts as a necessary cofactor to activated protein C (APC) in the proteolytic inactivation of procoagulant factors Va and VIIIa. About 60% of the total plasma protein S antigen circulates bound to C4b binding protein (C4b-BP), while the remainder circulates as “free” protein S. Only free protein S has anticoagulant activity.

Congenital protein S deficiency is an autosomal codominant disorder that is present in 1% to 3% of patients with venous thromboembolism. Heterozygous protein S deficiency carriers have approximately a 10-fold increased risk of venous thromboembolism. Other phenotypic expressions of heterozygous congenital protein S deficiency include recurrent miscarriage, complications of pregnancy (preeclampsia, abruptio placentae, intrauterine growth restriction, and stillbirth) and possibly arterial thrombosis. Three types of heterozygous congenital protein S deficiency have been described according to the levels of total protein S antigen, free protein S antigen, and protein S (APC cofactor) activity in plasma.

Type I and III protein S deficiency are much more common than type II (dysfunctional) protein S deficiency. Type III protein S deficiency appears to be partly due to mutations within the protein S binding region for C4b-BP.

Homozygous protein S deficiency is rare, but can present as neonatal purpura fulminans, reflecting severe intravascular coagulation and fibrinolysis/disseminated intravascular coagulation (ICF/DIC) caused by the absence or near absence of plasma protein S.

Acquired deficiency of protein S is much more common than hereditary protein S deficiency and is generally of unknown hemostatic significance (ie, uncertain thrombosis risk). Among the many causes of acquired protein S deficiency are:

-Vitamin K deficiency

-Oral anticoagulant therapy

-Acute illness (eg, acute thrombosis, recent surgery, or other disorder associated with acute inflammation)

-Liver disease

-ICF/DIC

-Thrombotic thrombocytopenic purpura

-Pregnancy, oral contraceptive, or estrogen therapy

-Nephrotic syndrome

-Sickle cell anemia

Reference Values 

Males: 65-160%

Females

<50 years: 50-160%

> or =50 years: 65-160%

Newborn infants have normal or near-normal free protein S antigen (> or =50%), although total protein S antigen is usually below the adult reference range. There are insufficient data concerning protein S activity in normal neonates, infants, and children; but normal or near-normal activity (> or =50%) probably is present by age 3 to 6 months.

Interpretation 

In type I and type III congenital deficiency, free protein S antigen is decreased and protein S functional activity is similarly decreased. In type II congenital (dysfunctional) protein S deficiency, total and free protein S antigen levels are normal but functional activity is decreased.

Patients with acquired free protein S deficiency associated with inflammation-related increase of C4b-binding protein (C4b-BP) typically have decreased free protein S antigen (and protein S activity) and normal (or elevated) total protein S antigen. Acquired protein S deficiency is of uncertain clinical hemostatic significance and is associated with a variety of conditions.

Elevated protein S levels are of uncertain clinical significance.

Cautions 

Direct acting oral anticoagulants (eg, direct thrombin inhibitors: DTI, such as dabigatran [Pradaxa], argatroban [Acova], bivalirudin [Angiomax]) and direct factor Xa inhibitors (eg, rivaroxaban [Xarelto], apixaban [Eliquis], edoxaban [Savaysa]) may cause the protein S activity to appear spuriously normal (or elevated), when protein S activity is truly decreased (or normal). Clinical correlation is suggested, and in the absence of anticoagulation therapy, consider repeating the protein S activity and antigen assay.

Coumadin therapy may result in decreased protein S activity (and free protein S antigen).

Acute or chronic inflammation can result in decreased protein S activity (and free protein S antigen).

Interpret protein S activity results with caution when any of the above patient conditions are present.

Protein S antigen assay (free protein S antigen, with concomitant or reflexive total protein S antigen assay), rather than protein S activity (functional) assay, is recommended as the initial testing approach for detecting congenital protein S deficiency, because of the greater variety of patient conditions that can interfere with the accuracy of functional testing as compared to antigen testing.

In general, it is preferable not to test for protein S deficiency during acute illness, pregnancy, or postpartum. Elective testing for protein S deficiency should be delayed for at least 30 days after cessation of warfarin therapy.

Utile per 

Test di secondo ordine per la diagnosi di deficit della proteina S congenita o acquisita, ad esempio, in aggiunta al test iniziale basato sui risultati del test dell’antigene della proteina S (antigene libero della proteina S, con o senza il test dell’antigene totale della proteina S)

Valutazione dei pazienti con una storia di tromboembolia venosa

Informazioni cliniche 

La proteina S è una glicoproteina plasmatica dipendente dalla vitamina K, sintetizzata prevalentemente all’interno del fegato. La Proteina S è anche sintetizzata nelle cellule endoteliali ed è presente nelle piastrine. Come parte del sistema anticoagulante plasmatico, la proteina S agisce come un cofattore necessario per attivare la proteina C (APC) nella inattivazione proteolitica dei fattori procoagulanti Va e VIIIa. Circa il 60% dell’antigene totale della proteina S del plasma circola legato alla proteina legante C4b (C4b-BP), mentre il resto circola come proteina “libera” S. Solo la proteina S libera ha attività anticoagulante.

La carenza di proteina S congenita è un disturbo autosomico codominante che è presente nell’1-3% dei pazienti con tromboembolismo venoso. I portatori di carenza di proteina S eterozigote hanno circa 10 volte il rischio di tromboembolia venosa. Altre espressioni fenotipiche di carenza di proteina S eterozigote congenita includono aborto spontaneo ricorrente, complicazioni della gravidanza (preeclampsia, abruptio placentae, restrizione della crescita intrauterina, e nati morti) ed eventualmente trombosi arteriosa. Tre tipi di deficit di proteina S eterozigote congenita sono stati descritti secondo i livelli di antigene totale della proteina S, l’antigene libero della proteina S e l’attività della proteina S (cofattore APC) nel plasma.

La carenza di proteina S di tipo I e III è molto più comune di quella di tipo II (disfunzionale). La carenza di tipo III della proteina S sembra essere in parte dovuta a mutazioni all’interno della regione di legame della proteina S per C4b-BP.

La carenza di proteina S omozigote è rara, ma può presentarsi come purpura fulminans neonatale, che riflette una grave coagulazione intravascolare e fibrinolisi / coagulazione intravascolare disseminata (ICF/DIC) causata dall’assenza o quasi assenza della proteina S nel plasma.

La carenza di proteina S acquisita è molto più comune della carenza ereditaria di proteina S ed è generalmente di significato emostatico sconosciuto (cioè, rischio di trombosi incerto). Tra le molte cause della carenza di proteina S acquisita sono:

-Carenza di vitamina K

-Terapia anticoagulante orale

-Malattia acuta (ad esempio, trombosi acuta, interventi chirurgici recenti, o altri disturbi associati a infiammazione acuta)

-Malattia del fegato

-ICF/DIC

-Purpura trombotica trombocitopenica

-Gravidanza, contraccettivi orali o terapia a base di estrogeni

-Sindrome nefrosica

-Anemia falciforme

Valori di riferimento 

Maschi: 65-160%

Femmine

<50 anni: 50-160%

> o =50 anni: 65-160%

I neonati hanno un antigene della proteina S libera normale o quasi normale (> o =50%), anche se l’antigene totale della proteina S è di solito al di sotto del range di riferimento degli adulti. Non ci sono dati sufficienti sull’attività della proteina S nei neonati e nei bambini normali; ma l’attività normale o quasi-normale (> o =50%) è probabilmente presente dai 3 ai 6 mesi di età.

Interpretazione 

Nella carenza congenita di tipo I e tipo III, l’antigene libero della proteina S si riduce e l’attività funzionale della proteina S cala in modo simile. Nella carenza di tipo II congenita (disfunzionale) di proteina S, i livelli di antigene totale e libero della proteina S sono normali, ma l’attività funzionale si riduce.

I pazienti con carenza di proteina S acquisita associata ad un aumento correlato all’infiammazione della proteina C4b-binding (C4b-BP) hanno tipicamente una diminuzione dell’antigene libero della proteina S (e dell’attività della proteina S) e un normale (o elevato) antigene totale della proteina S. La carenza di proteina S acquisita è di incerta rilevanza clinica emostatica ed è associata a una varietà di condizioni.

I livelli elevati di proteina S sono di incerta significatività clinica.

Attenzione 

Anticoagulanti orali ad azione diretta (ad esempio, inibitori diretti della trombina: DTI, come dabigatran [Pradaxa], argatroban [Acova], bivalirudina [Angiomax]) e inibitori diretti del fattore Xa (ad esempio, rivaroxaban [Xarelto], apixaban [Eliquis], edoxaban [Savaysa]) possono far si che l’attività della proteina S appaia falsamente normale (o elevata), quando l’attività della proteina S è in realtà diminuita (o normale). Si suggerisce una correlazione clinica, e, in assenza di una terapia anticoagulante, considerare la possibilità di ripetere l’attività della proteina S e il dosaggio dell’antigene.

La terapia con Coumadin può portare ad una diminuzione dell’attività della proteina S (e dell’antigene libero della proteina S).

Un’infiammazione acuta o cronica può provocare una diminuzione dell’attività della proteina S (e dell’antigene libero della proteina S).

Interpretare i risultati dell’attività della proteina S con cautela quando è presente una qualsiasi delle condizioni del paziente sopra elencate.

Il dosaggio dell’antigene della proteina S (antigene della proteina S libera, con il dosaggio dell’antigene della proteina S totale concomitante o riflessivo), piuttosto che il dosaggio dell’attività (funzionale) della proteina S, è raccomandato come approccio di test iniziale per il rilevamento della carenza di proteina S congenita, a causa della maggiore varietà di condizioni del paziente che possono interferire con l’accuratezza del test funzionale rispetto al test dell’antigene.

In generale, è preferibile non eseguire il test per il deficit di proteina S durante la malattia acuta, la gravidanza o il post-partum. I test opzionali del deficit di proteina S dovrebbero essere ritardati per almeno 30 giorni dopo la cessazione della terapia con warfarin.