Proteina S libera

Cos’è la proteina S e perché si esegue il test per quantificare la concentrazione di proteina S libera nel sangue?

La proteina S è una glicoproteina plasmatica che dipende dalla vitamina K, è presente nelle piastrine e viene sintetizzata dall’interno del fegato e delle cellule endoteliali.

La proteina S è parte del sistema anticoagulante plasmatico è agisce come cofattore della proteina C attivata (APC) nella inattivazione proteolitica dei fattori procoagulanti Va e VIIIa. 

Il 60% circa dell’antigene totale della proteina S del plasma circola legato alla proteina C4b, mentre il restante 40% circola come proteina libera e svolge la funzione anticoagulante.

Il test dell’antigene della proteina S libera plasmatica è considerato l’esame iniziale per la ricerca della carenza di proteina S. Quando il livello di antigene della proteina S libera è al di sotto del normale range di età e sesso, viene eseguito un test per misurare l’antigene totale della proteina S del plasma.

Cosa significa il risultato del test?

Un basso contenuto di antigene libero della proteina S associato a un aumento dell’antigene totale può essere indice di un’infiammazione o di una malattia acuta o cronica.

Come avviene l’esame?

Il test viene eseguito mediante prelievo di sangue dal braccio.

Sono previste norme di preparazione?

Useful For 

As part of an investigation of patients with a history of thrombosis. See profile PSTF / Protein S Antigen, Plasma.

Testing Algorithm 

If free protein S is below normal range, then total protein S will be performed at an additional charge.

Clinical Information 

Protein S is a vitamin K-dependent glycoprotein present in platelets and synthesized within the liver and endothelial cells. Protein S works as part of the natural anticoagulant system by acting as a cofactor to activated protein C (APC) in the proteolytic inactivation of procoagulant factors Va and VIIIa. In addition, protein S has direct APC-independent anticoagulant activity by inhibiting formation of the prothrombin and tenase complexes, possibly due to its high affinity for anionic phospholipid membranes. In human plasma, protein S forms a complex with the compliment regulatory protein, C4b-binding protein (C4bBP). Of the total plasma protein S, approximately 60% circulates bound to C4bBP while the remaining 40% circulates as “free” protein S. Only free protein S has anticoagulant function. C4bBP is composed of 6 or 7 alpha-chains and 1 or no beta-chain (C4bBP-beta). Different C4bBP isoforms are present in plasma, but only C4bBP-beta binds protein S.

Congenital protein S deficiency is an autosomal dominant disorder that is present in 2% to 6% of patients with venous thrombosis. Patients with protein S deficiency have an approximately 10-fold increased risk of venous thrombosis. In addition they may also experience recurrent miscarriage, complications of pregnancy (preeclampsia, abruptio placentae, intrauterine growth restriction, and stillbirth) and possibly arterial thrombosis.

Three types of protein S deficiency have been described according to the levels of total protein S antigen, free protein S antigen, and protein S activity in plasma. Types I and III protein S deficiency are much more common than type II (dysfunctional) protein S deficiency. Type III protein S deficiency appears to be partly due to mutations within the protein S binding region for C4bBP-beta.

Homozygous protein S deficiency is rare, but can present as neonatal purpura fulminans, reflecting severe disseminated intravascular coagulation/intravascular coagulation and fibrinolysis (DIC/ICF) caused by the absence of plasma protein S.

Acquired deficiency of protein S has causes that are generally of unknown haemostatic significance (ie, uncertain thrombosis risk), and is much more common than hereditary protein S deficiency. Acquired protein S deficiency can present through vitamin K deficiency, oral anticoagulant therapy, liver disease, DIC/ICF, thrombotic thrombocytopenia purpura, pregnancy or estrogen therapy, nephritic syndrome, and sickle cell anemia. As an acute-phase reactant, plasma C4bBP levels increase with acute illness and may cause acquired free protein S deficiency.

Measurement of plasma free protein S antigen is performed as the initial testing for protein S deficiency. When the free protein S antigen level is below the age- and sex-adjusted normal range, reflexive testing will be performed for total plasma protein S antigen.

Reference Values 

Only orderable as part of a profile, see PSTF / Protein S Antigen, Plasma.

Males: 65-160%

Females:

<50 years: 50-160%

> or =50 years: 65-160%

Normal, full-term newborn infants or healthy premature infants may have decreased levels of total protein S (15%-50%), but because of low levels of C4bBP, free protein S may be normal or near the normal adult level (> or =50%). Total protein S reaches adult levels by 90-180 days postnatal.*

Interpretation 

Protein S values vary widely in the normal population and are age- and sex-dependent.

Types of Heterozygous Protein S Deficiency

Protein S and C4bBP are coordinately regulated, and an increased total protein S antigen and low free protein S antigen most commonly reflect acute or chronic inflammation or illness with an associated increase in plasma C4bBP.

For patients in whom hereditary protein S deficiency is strongly suspected and the free plasma protein S antigen level is normal, consideration should be given to testing of free protein S activity, S_FX / Protein S Activity, Plasma, for detecting type II protein S deficiency (which is rare).

An increased total protein S antigen is of uncertain clinical significance because free protein S antigen levels are usually normal, in such situations. However, the total protein S antigen level may be helpful in distinguishing acquired versus congenital protein S deficiency. High normal or increased total protein S antigen and reduced free protein S antigen suggests acquired protein S deficiency, as may be seen in pregnancy or inflammation. In contrast, low normal or decreased total protein S antigen and reduced free protein S antigen suggests vitamin K deficiency or a warfarin effect, but also could reflect congenital protein S deficiency (type I or III).

Vitamin K deficiency, oral anticoagulant therapy, presence of liver disease, or disseminated intravascular coagulation/intravascular coagulation and fibrinolysis (DIC/ICF) are common acquired causes of protein S deficiency, which is of uncertain significance when such conditions are present. Concomitant assay of coagulation factor II activity may be helpful in differentiating congenital protein S deficiency from oral anticoagulation effects, but supportive data are currently suboptimal.

Differentiation of congenital and acquired protein S deficiency requires clinical correlation and may require repeated laboratory study of the patient and selected family members in some instances. DNA-based testing may be helpful, but is generally not yet available.

Cautions 

Free protein S antigen results are potentially affected by:

-Heparin (unfractionated or low-molecular-weight) >4 U/mL

-Hemoglobin >200 mg/dL

-Bilirubin >25 mg/dL

-Triglycerides >1,500 mg/dL

-Platelets >10(10)/L

-Rheumatoid factor >900 IU/mL

-Factor V Leiden mutation (activated protein C resistance; APC-R)

Vitamin K deficiency, oral anticoagulant therapy, presence of liver disease, or intravascular coagulation and fibrinolysis/disseminated intravascular coagulation (ICF/DIC) are common acquired causes of protein S deficiency, which is of uncertain significance when such conditions are present. Concomitant assay of coagulation factor II activity may be helpful in differentiating congenital protein S deficiency from oral anticoagulation effects, but supportive data are currently suboptimal.

Utile per

Nell’ambito di un’indagine su pazienti con una storia di trombosi. Vedi profilo PSTF / Proteina S Antigene, Plasma.

Algoritmo di prova 

Se la proteina S libera è al di sotto del range normale, allora la proteina S totale verrà eseguita con un costo aggiuntivo.

Informazioni cliniche 

La proteina S è una glicoproteina dipendente dalla vitamina K presente nelle piastrine e sintetizzata all’interno del fegato e delle cellule endoteliali. La Proteina S funziona come parte del sistema anticoagulante naturale agendo come cofattore della proteina C attivata (APC) nell’inattivazione proteolitica dei fattori procoagulanti Va e VIIIa. Inoltre, la proteina S ha un’attività anticoagulante diretta indipendente dall’APC, inibendo la formazione dei complessi protrombina e tenase, forse per la sua elevata affinità con le membrane fosfolipidiche anioniche. Nel plasma umano, la proteina S forma un complesso con la proteina regolatrice di complemento, la proteina C4b-binding (C4bBP). Della proteina S plasmatica totale, circa il 60% circola legata alla C4bBBP, mentre il restante 40% circola come proteina “libera” S. Solo la proteina S libera ha funzione anticoagulante. C4bBP è composto da 6 o 7 catene alfa e 1 o nessuna catena beta (C4bBP-beta). Diverse isoforme di C4bBP sono presenti nel plasma, ma solo C4bBP-beta lega la proteina S.

La carenza di proteina S congenita è un disturbo autosomico dominante che è presente nel 2-6% dei pazienti con trombosi venosa. I pazienti con deficit di proteina S hanno un rischio di trombosi venosa circa 10 volte maggiore. Inoltre possono anche sperimentare aborto spontaneo ricorrente, complicazioni della gravidanza (preeclampsia, abruptio placentae, restrizione della crescita intrauterina e nati morti) ed eventualmente trombosi arteriosa.

Tre tipi di carenza di proteina S sono stati descritti in base ai livelli di antigene totale della proteina S, antigene libero della proteina S e attività della proteina S nel plasma. I tipi I e III di carenza di proteina S sono molto più comuni rispetto alla carenza di tipo II (disfunzionale) di proteina S. La carenza di tipo III della proteina S sembra essere in parte dovuta a mutazioni all’interno della regione di legame della proteina S per la C4bBP-beta.

La carenza di proteina S omozigote è rara, ma può presentarsi come purpura fulminante neonatale, che riflette una grave coagulazione intravascolare disseminata / coagulazione intravascolare e fibrinolisi (DIC/ICF) causata dall’assenza della proteina S plasmatica.

La carenza di proteina S acquisita ha cause che sono generalmente di significato emostatico sconosciuto (cioè, rischio di trombosi incerto), ed è molto più comune di carenza ereditaria di proteina S. La carenza di proteina S acquisita può presentarsi attraverso la carenza di vitamina K, la terapia anticoagulante orale, le malattie del fegato, la CID/ICF, la porpora trombotica trombocitopenica, la terapia della gravidanza o degli estrogeni, la sindrome nefritica e l’anemia falciforme. Come reagente in fase acuta, i livelli plasmatici di C4bBP aumentano con la malattia acuta e possono causare la carenza di proteina S libera acquisita.

La misurazione dell’antigene della proteina S libera plasmatica viene eseguita come test iniziale per la ricerca della carenza di proteina S. Quando il livello di antigene della proteina S libera è al di sotto del normale range di età e del sesso, viene eseguito un test riflessivo per l’antigene totale della proteina S del plasma.

Valori di riferimento 

Ordinabile solo come parte di un profilo, vedi PSTF / Protein S Antigen, Plasma.

Maschi: 65-160%

Le femmine:

<50 anni: 50-160%

> o =50 anni: 65-160%

Neonati normali, neonati a termine o neonati sani prematuri possono avere livelli ridotti di proteina S totale (15%-50%), ma a causa dei bassi livelli di C4bBP, la proteina S libera può essere normale o vicina al normale livello adulto (> o =50%). La proteina totale S raggiunge i livelli adulti di 90-180 giorni dopo il parto.*

Interpretazione 

I valori delle proteine S variano notevolmente nella popolazione normale e dipendono dall’età e dal sesso.

Le proteine S e C4bBP sono regolate in modo coordinato, e un aumento dell’antigene totale della proteina S e un basso contenuto di antigene libero della proteina S riflettono più comunemente un’infiammazione o una malattia acuta o cronica con un aumento associato del C4bBP plasmatico.

Per i pazienti in cui si sospetta fortemente un deficit ereditario di proteina S e il livello di antigene libero della proteina S del plasma è normale, si dovrebbe prendere in considerazione il test dell’attività della proteina S libera, S_FX / Protein S Activity, Plasma, per rilevare il deficit di proteina S di tipo II (che è raro).

Un aumento dell’antigene totale della proteina S è di significato clinico incerto perché i livelli di antigene della proteina S libera sono di solito normali, in tali situazioni. Tuttavia, il livello di antigene totale della proteina S può essere utile per distinguere la carenza di proteina S acquisita da quella congenita. Un livello normale elevato o un livello aumentato di antigene totale della proteina S e un ridotto livello di antigene libero della proteina S suggeriscono una carenza di proteina S acquisita, come si può vedere in gravidanza o in caso di infiammazione. Al contrario, un basso livello normale o una diminuzione dell’antigene totale della proteina S e una riduzione dell’antigene della proteina S libera suggeriscono una carenza di vitamina K o un effetto warfarin, ma potrebbero anche riflettere una carenza di proteina S congenita (tipo I o III).

La carenza di vitamina K, la terapia anticoagulante orale, la presenza di malattie del fegato, o la coagulazione intravascolare disseminata / coagulazione intravascolare e la fibrinolisi (DIC/ICF) sono cause comuni acquisite di carenza di proteina S, che è di significato incerto quando tali condizioni sono presenti. Il dosaggio concomitante dell’attività del fattore di coagulazione II può essere utile per differenziare la carenza di proteina S congenita dagli effetti dell’anticoagulazione orale, ma i dati di supporto sono attualmente non ottimali.

La differenziazione del deficit di proteina S congenita e acquisita richiede una correlazione clinica e in alcuni casi può richiedere ripetuti studi di laboratorio del paziente e dei membri della famiglia selezionati. I test basati sul DNA possono essere utili, ma in genere non sono ancora disponibili.

Avvertenze

I risultati dell’antigene della proteina S libera sono potenzialmente influenzati da:

-Eparina (non frazionata o a basso peso molecolare) >4 U/mL

-Emoglobina >200 mg/dL

-Bilirubina >25 mg/dL

-Trigliceridi >1.500 mg/dL

-Piastrine >10(10)/L

-Fattore reumatoide >900 UI/mL

-Fattore V mutazione Leiden (resistenza alla proteina C attivata; APC-R)

La carenza di vitamina K, la terapia anticoagulante orale, la presenza di malattie del fegato, o la coagulazione intravascolare e la fibrinolisi / coagulazione intravascolare disseminata (ICF / DIC) sono comuni cause acquisite di carenza di proteina S, che è di significato incerto quando tali condizioni sono presenti. Il dosaggio concomitante dell’attività del fattore di coagulazione II può essere utile per differenziare la carenza di proteina S congenita dagli effetti dell’anticoagulazione orale, ma i dati di supporto sono attualmente non ottimali.