Useful For
Supporting, in conjunction with other tests, a diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease in patients with rapidly progressive dementia when other neurodegenerative conditions have been excluded.
Clinical Information
The 14-3-3 proteins are a group of highly conserved proteins composed of several isoforms that are involved in the regulation of protein phosphorylation and mitogen-activated protein kinase pathways. They exist in vivo as dimers of the various isoforms with apparent molecular mass of 30 kDa on sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis and 60 kDa on gel chromatography. Sequence homology among the various isoforms ranges from 22% to100%. The beta, gamma, and theta isoforms are found in tissues of the nervous system.
Detectable 14-3-3 protein in the cerebrospinal fluid (CSF) is indicative of substantial, relatively rapid neuronal destruction. Increased CSF concentrations of 14-3-3 proteins have been described in patients with various forms of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), some other rapidly progressive dementias, and a large range of other vascular, inflammatory, neoplastic, and metabolic central nervous system (CNS) disorders (see Cautions), which can be associated with significant and rapid neuronal destruction.
The main clinical use of 14-3-3 measurements is in the differential diagnosis of dementia, in particular to distinguish CJD and its variants from other dementias. The most common forms of dementia (progressive multi-infarct dementia and Alzheimer disease) are uncommonly associated with elevated CSF levels of 14-3-3, presumably because of their slow pace of progression.
CJD is an incurable neurodegenerative disease caused by accumulation of self-catalytically malfolded endogenous prion proteins in the CNS. Its cause is most commonly sporadic, but it can be inherited (mutations that predispose to malfolding) or acquired (iatrogenic transmission by infected human tissues or tissue extracts or surgical procedures, or by ingestion of some animal products that contain malfolded prion proteins).
The diagnosis of CJD is highly complex and involves clinical history and neurologic examination, electroencephalographs (EEG), magnetic resonance imaging (MRI), and exclusion of other possible causes of dementia, in addition to CSF examination. Several, slightly different scoring systems are in use to integrate these parameters into a final diagnosis of possible, probable, or definite CJD. The most widely accepted of these scoring systems is the WHO set of diagnostic criteria for sporadic CJD from 1998 (see Interpretation).
Reference Values
Normal: < or =2.0 ng/mL
Elevated: >2.0 ng/mL
Interpretation
A concentration of 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid (CSF) of 2.0 ng/mL or higher supports the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in patients who have been carefully preselected based on various diagnostic criteria. CSF 14-3-3 measurement is particularly helpful in sporadic CJD, where it is used as one of several diagnostic criteria.
Sporadic CJD World Health Organization (WHO) diagnostic criteria from 1998:
1. Definitive CJD:
-Neuropathological diagnosis by standard techniques AND/OR immunohistochemistry AND/OR Western blot confirmed protease-resistant prion protein AND/OR presence of scrapie-associated fibrils
2. Probable CJD:
-Progressive dementia
-At least 2 of the following symptoms:
-Myoclonus, pyramidal/extrapyramidal, visual or cerebellar, akinetic mutism
-Positive electroencephalographs (EEG) (periodic epileptiform discharges) AND/OR positive CSF 14-3-3 protein and less than 2 years disease duration
-No alternate diagnosis
3. Possible CJD:
-Progressive dementia
-At least 2 of the following symptoms:
-Myoclonus, pyramidal/extrapyramidal, visual or cerebellar, akinetic mutism
-No supportive EEG and less than 2 years disease duration
Recently proposed, but not yet universally accepted, amendments to these criteria center on including magnetic resonance imaging (MRI) high-signal abnormalities in caudate nucleus and/or putamen on diffusion-weighted imaging (DWI) or fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) as diagnostic criteria for probable CJD.
The USA Center of Disease Control and Prevention supports these modified WHO criteria as of 2010 (http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/cjd/diagnostic_criteria.html).
There is no established role for 14-3-3 measurement in the diagnosis of acquired or inherited CJD.
Cautions
Hemolyzed specimens will be rejected. Hemolysis causes falsely elevated 14-3-3 results. The 14-3-3 concentrations in 82 visibly blood-tinged cerebrospinal fluid (CSF) specimens were up to 281 ng/mL, with 74 specimens (90.2%) showing levels above the cutoff.
In addition, specimens may be determined to be unsuitable for testing if any of the following conditions are observed:(1,2)
-Macroscopically hemorrhagic
-Xanthochromic
-RBC counts >500 cells per mcL
-WBC counts >10 cells per mcL
The Mayo Clinic 14-3-3 assay is a quantitative assay for 14-3-3. All other assays are currently based on qualitative or semiquantitative assessment of 14-3-3 Western blots of CSF specimens. Results of diagnostic 14-3-3 studies performed in other laboratories, therefore, cannot be compared directly with the Mayo Clinic 14-3-3 test results. However, the published literature suggests comparable sensitivity and specificity ranges between the Mayo assay and Western blot assays.
Regardless of the method used, measurement of 14-3-3 protein in CSF should not be relied upon exclusively to establish the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Increased concentrations of 14-3-3 protein in CSF have been described in a variety of central nervous system (CNS) diseases other than CJD that are associated with relative rapid (days to months, rather than months to years) destruction of significant amounts of CNS neuronal tissue. Published examples include: infectious encephalitides, transverse myelitis, stroke, intracerebral and subarachnoid hemorrhage, rapidly progressive vascular dementia, various metabolic and anoxic encephalopathies, severe acute CNS episodes of multiple sclerosis, cerebral vasculitides and angiopathies, mitochondrial encephalomyelopathies, CNS storage diseases, widespread or rapidly growing primary or secondary CNS and leptomeningeal tumors, and, rarely, Alzheimer disease and other primary dementias.
Utile per
Sostenere, insieme ad altri test, la diagnosi della malattia di Creutzfeldt-Jakob in pazienti con demenza rapidamente progressiva quando altre condizioni neurodegenerative sono state escluse.
Informazioni cliniche
Le proteine 14-3-3-3 sono un gruppo di proteine ad alta conservazione, composte da diverse isoforme e sono coinvolte nella regolazione della fosforilazione delle proteine e dei percorsi della chinasi proteica attivati dal mitogeno. Esistono in vivo come dimeri delle varie isoforme con massa molecolare apparente di 30 kDa su gel di poliacrilamide di sodio dodecil solfato di sodio e 60 kDa su gel cromatografico. L’omologia della sequenza tra le varie isoforme varia dal 22% al 100%. Le isoforme beta, gamma e theta si trovano nei tessuti del sistema nervoso.
La presenza di proteine 14-3-3-3 rilevabili nel liquido cerebrospinale (CSF) è indicativa di sostanziale e relativamente rapida distruzione neuronale. Un aumento delle concentrazioni di proteine 14-3-3-3 nel liquor sono stati descritti in pazienti con varie forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD), alcune altre demenze a progressione rapida, e con una vasta gamma di altri disturbi vascolari, infiammatori, neoplastici, e metabolici del sistema nervoso centrale (SNC) (vedi Attenzione), che possono essere associati con una significativa e rapida distruzione neuronale.
L’uso clinico principale delle misurazioni di 14-3-3-3 consiste nella diagnosi differenziale della demenza, in particolare per distinguere la CJD e le sue varianti da altre demenze. Le forme più comuni di demenza (demenza multi-infarct progressiva e malattia di Alzheimer) sono raramente associate a livelli elevati di CSF di 14-3-3-3, presumibilmente a causa del loro ritmo lento di progressione.
La CJD è una malattia neurodegenerativa incurabile causata dall’accumulo di proteine prioniche endogene autocataliticamente malformate nel SNC. La sua causa è più comunemente sporadica, ma può essere ereditaria (mutazioni che predispongono alla malformazione) o acquisita (trasmissione iatrogena da tessuti umani infetti o estratti di tessuti o procedure chirurgiche, o dall’ingestione di alcuni prodotti animali che contengono proteine prioniche malformate).
La diagnosi di CJD è molto complessa e comprende l’anamnesi clinica e l’esame neurologico, l’elettroencefalogramma (EEG), la risonanza magnetica (RM) e l’esclusione di altre possibili cause di demenza, oltre all’esame del liquor. Diversi sistemi di punteggio leggermente diversi sono in uso per integrare questi parametri in una diagnosi finale di possibile, probabile o definita CJD. Il più ampiamente accettato di questi sistemi di punteggio è costituito dalll’insieme di criteri diagnostici dell’OMS per la CJD sporadica del 1998 (vedi Interpretazione).
Valori di riferimento
Normale: < o =2.0 ng/mL
Elevato: >2.0 ng/mL
Interpretazione
Una concentrazione di proteine 14-3-3-3 nel liquido cerebrospinale (CSF) di 2,0 ng/mL o superiore supporta la diagnosi della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) in pazienti che sono stati accuratamente preselezionati sulla base di vari criteri diagnostici. La misurazione del liquor CSF 14-3-3 è particolarmente utile nella CJD sporadica, dove viene utilizzata come uno dei vari criteri diagnostici.
Criteri diagnostici sporadici della CJD dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dal 1998:
1. 1. CJD definitiva:
-Diagnosi neuropatologica con tecniche standard E/O immunoistochimica E/O proteina prionica resistente alle proteasi confermata con Western blot E/O presenza di fibrille associate alla scrapie
2. 2. Probabile CJD:
-Demenza progressiva
-Almeno 2 dei seguenti sintomi:
-Mioclono, piramidale/extrapiramidale, mutismo visivo o cerebellare, mutismo acinetico
-Elettroencefalografi positivi (EEG) (scariche epilettiformi periodiche) E/O positivo alle proteine CSF 14-3-3 e meno di 2 anni di durata della malattia
-Nessuna diagnosi alternativa
3. 3. Possibile CJD:
-Demenza progressiva
-Almeno 2 dei seguenti sintomi:
-Mioclono, piramidale/extrapiramidale, mutismo visivo o cerebellare, mutismo acinetico
-Nessun EEG di sostegno e meno di 2 anni di durata della malattia
Gli emendamenti recentemente proposti, ma non ancora universalmente accettati, si concentrano sull’inclusione di anomalie ad alto segnale di risonanza magnetica (RM) nel nucleo caudato e/o nel putamo su immagini pesate per diffusione (DWI) o sul recupero dell’inversione attenuata da fluidi (FLAIR) come criteri diagnostici per la probabile malattia di Creutzfeldt-Jakob.
Non esiste un ruolo stabilito per la misurazione 14-3-3 nella diagnosi della CJD acquisita o ereditaria.
Avvertenze
I campioni emolizzati saranno respinti. L’emolisi provoca risultati falsamente elevati 14-3-3. Le concentrazioni di 14-3-3-3 in 82 campioni di liquido cerebrospinale (CSF) visibilmente striati di sangue erano fino a 281 ng/mL, con 74 campioni (90,2%) che mostravano livelli superiori al cutoff.
Inoltre, i campioni possono essere giudicati non idonei all’analisi se si osserva una delle seguenti condizioni:(1,2)
-Macroscopicamente emorragico
-Xanthochromic
-Conta RBC > 500 celle per mcL
-Conta WBC > 10 celle per mcL
Indipendentemente dal metodo utilizzato, la misurazione della proteina 14-3-3 nel liquor non dovrebbe essere utilizzata esclusivamente per stabilire la diagnosi della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD). Aumentate concentrazioni di proteine 14-3-3-3 nel liquor sono state descritte in una varietà di malattie del sistema nervoso centrale (SNC) diverse dalla CJD che sono associate con relativa rapida (da giorni a mesi, piuttosto che da mesi ad anni) distruzione di quantità significative di tessuto neuronale del SNC. Gli esempi pubblicati includono: encefalopatie infettive, mielite trasversa, ictus, emorragia intracerebrale e subaracnoidea, demenza vascolare rapidamente progressiva, varie encefalopatie metaboliche e anossiche, gravi episodi acuti del sistema nervoso centrale di sclerosi multipla, Vasculite e angiopatie cerebrali, encefalomielopatie mitocondriali, malattie del sistema nervoso centrale, tumori primari o secondari del sistema nervoso centrale e leptomeningeo diffuso o in rapida crescita e, raramente, il morbo di Alzheimer e altre demenze primarie.
