ESTRADIOLO (E2)

Utile per 

Tutte le applicazioni che richiedono una misura moderatamente sensibile dell’estradiolo:

-Valutazione dell’ipogonadismo e dell’ oligo-amenorrea nelle femmine

-Valutazione dello stato ovarico, compreso lo sviluppo dei follicoli, per i protocolli di riproduzione assistita (ad esempio, la fecondazione in vitro)

-In combinazione con le misurazioni dell’ormone luteinizzante, il monitoraggio della terapia di sostituzione degli estrogeni nelle donne in premenopausa ipogonadica

-Valutazione della femminilizzazione, compresa la ginecomastia, nei maschi

-Diagnosi delle neoplasie che producono estrogeni nei maschi e, in misura minore, nelle femmine

-Nell’ambito della diagnosi e dell’analisi della pubertà precoce e ritardata nelle femmine e, in misura minore, nei maschi.

-Come parte della diagnosi e del monitoraggio di sospetti disturbi del metabolismo degli steroidi sessuali (ad esempio, carenza di aromatasi e 17 alfa-idrossilasi)

-Come complemento alla valutazione clinica, agli studi di imaging e alla misura della densità minerale ossea nella valutazione del rischio di frattura delle donne in postmenopausa e, in misura minore, degli uomini più anziani

-Monitoraggio della terapia ormonale sostitutiva femminile a basso dosaggio nelle donne in postmenopausa

-Sorveglianza della terapia antiestrogenica (ad esempio, terapia con inibitori dell’aromatasi)

Informazioni cliniche 

Gli estrogeni sono coinvolti nello sviluppo e nel mantenimento del fenotipo femminile, nella maturazione delle cellule germinali e nella gravidanza. Essi sono anche importanti per molti altri processi non specifici al genere, tra cui la crescita, la maturazione del sistema nervoso, il metabolismo/rimobilitazione delle ossa e la reattività endoteliale. I due principali estrogeni biologicamente attivi negli esseri umani non in gravidanza sono l’ estrone (E1) e l’estradiolo (E2). Un terzo estrogeno bioattivo, l’estriolo (E3), è il principale estrogeno della gravidanza, ma non svolge un ruolo significativo nelle donne che non sono incinte o negli uomini.

E2 è prodotto principalmente nelle ovaie e nei testicoli tramite aromatizzazione del testosterone. Piccole quantità sono prodotte nelle ghiandole surrenali e in alcuni tessuti periferici, in particolare l tessuto adiposo. Al contrario, la maggior parte del E1 circolante è derivato dall’ aromatizzazione periferica di androstenedione (principalmente surrenale). E2 ed E1 possono essere convertiti l’uno nell’altro, ed entrambi possono essere inattivati tramite idrossilazione e coniugazione. E2 dimostra da 1,25 a 5 volte la potenza biologica di E1. E2 circola in concentrazioni da 1,5 a 4 volte la concentrazione di E1 in donne in premenopausa, non incinte. I livelli di E2 negli uomini e nelle donne in postmenopausa sono molto più bassi rispetto alle donne non incinte, mentre i livelli di E1 differiscono meno, con conseguente inversione del rapporto E2:E1 in premenopausa. I livelli di E2 nelle donne in premenopausa dimostrano fluttuazioni durante il ciclo mestruale, mentre sono più bassi durante la fase follicolare precoce. I livelli di E2 aumentano gradualmente fino a 2 o 3 giorni prima dell’ovulazione, in questa fase iniziano ad aumentare molto più rapidamente e raggiungono il picco appena prima dell’aumento dell’ormone luteinizzante che induce l’ovulazione (LH)/ormone luteinizzante (FSH) a 5-10 volte i livelli follicolari precoci. Questo è seguito da un modesto declino durante la fase ovulatoria. I livelli di E2 aumentano poi di nuovo gradualmente fino al punto medio della fase luteale e, successivamente, diminuiscono fino a raggiungere i livelli follicolari precoci.

La misura del E2 nel siero è parte integrante della valutazione della funzione riproduttiva nelle femmine, compresa la valutazione della sterilità, dell’ oligo-amenorrea e dello stato della menopausa. Inoltre, è ampiamente utilizzato per il monitoraggio dell’induzione dell’ovulazione, così come durante la preparazione per la fecondazione in vitro. Per queste applicazioni sono sufficienti le misurazioni E2 con esami moderatamente sensibili. Tuttavia, esami E2 extra sensibili, la misura simultanea di E1, o entrambi sono necessari in una serie di altre situazioni cliniche. Questi includono errori innati del metabolismo degli steroidi sessuali, disturbi della pubertà, carenza di estrogeni negli uomini, valutazione del rischio di frattura nelle donne in menopausa e, sempre più spesso, monitoraggio terapeutico dei farmaci, sia nel contesto di una terapia ormonale sostitutiva femminile a basso dosaggio o di un trattamento con antiestrogeni.

Valori di riferimento 

SOGGETTI DI ETÀ PEDIATRICA*

1-14 giorni: I livelli di estradiolo nei neonati sono molto elevati alla nascita, ma scenderanno a livelli prepuberali entro pochi giorni.

Maschi

#L’esordio della pubertà (passaggio dalla Fase Tanner I alla Fase Tanner II) avviene per i ragazzi a un’età media di 11,5 (+/- 2) anni. Per i ragazzi non esiste una relazione verificata (con prove) tra l’inizio della pubertà e il peso corporeo o l’origine etnica. La progressione attraverso gli stadi Tanner è variabile. Lo stadio Tanner V (adulto) dovrebbe essere raggiunto all’età di 18 anni.

Femmine

#L’esordio della pubertà (passaggio dalla Fase Tanner I alla Fase Tanner II) avviene per le ragazze in età media di 10,5 (+/- 2) anni. È dimostrato che può verificarsi fino a 1 anno prima nelle ragazze obese e nelle ragazze afroamericane. La progressione attraverso gli stadi Tanner è variabile. Lo stadio Tanner V (adulto) dovrebbe essere raggiunto all’età di 18 anni.

*Gli intervalli di riferimento per i soggetti di età pediatrica si basano sulla letteratura pubblicata, sulla correlazione incrociata del nostro esame con gli esami utilizzati per generare i dati della letteratura e sui nostri dati per i giovani adulti.

ADULTI

Maschi: 10-40 pg/mL

Femmine

Premenopausa: 15-350 pg/mL**

In menopausa: <10 pg/mL

**I livelli di E2 variano notevolmente durante il ciclo mestruale.

Fattore di conversione

E2: pg/mL x 3,676=pmol/L (peso molecolare=272)

Per i valori di riferimento nelle unità del SI, vedere la Conversione del sistema internazionale di unità di misura (SI)

Interpretazione 

I livelli di estradiolo (E2) al di sotto dell’intervallo di riferimento della premenopausa nelle giovani femmine indicano l’ipogonadismo. Se i livelli dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) sono elevati, viene diagnosticata l’insufficienza gonadica primaria. Le cause principali sono genetiche (es. sindrome di Turner, insufficienza ovarica precoce familiare), autoimmuni (es. insufficienza ovarica autoimmune, eventualmente come parte della sindrome da insufficienza endocrina polighiandolare autoimmune di tipo II) e tossiche (es. relative alla chemioterapia o alla radioterapia per malattie maligne). Se i livelli di LH/FSH sono bassi o inappropriatamente “normali”, viene eseguita una diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo. Questo può avere cause funzionali, come la fame, l’esercizio fisico eccessivo, un grave stress fisico o emotivo e un forte consumo di droghe e/o alcol. Può anche essere causato da malattie organiche dell’ipotalamo o dell’ipofisi. Di solito è necessaria unulteriore analisi, che di solito include la misura degli ormoni ipofisari (in particolare la prolattina), ed eventualmente l’imaging.

Periodi mestruali irregolari o assenti con livelli normali o alti di E2 (e spesso alti livelli di estrone: E1) sono indicativi di possibili sindromi dell’ovaio policistico, di tumori che producono androgeni, o di tumori che producono estrogeni. È necessario un ulteriore controllo che di solito include la misura del testosterone totale e biodisponibile, dell’androstenedione, del deidroepiandrosterone (solfato), della globulina legante gli ormoni sessuali, e possibilmente l’imaging.

I livelli di E2 cambiano durante il ciclo mestruale, come segue:

-Fase post-mestruazioni: i livelli possono essere fino a 15 pg/mL

-I livelli aumentano poi durante la fase follicolare fino a raggiungere un picco preovulatorio, tipicamente nell’intervallo 300+ pg/mL

-I livelli si abbassano nella fase luteale

-Le mestruazioni si verificano tipicamente quando i livelli di E2 sono nell’intervallo da 50 a 100 pg/mL

L’analisi E2 può essere utile per stabilire il tempo di ovulazione e il tempo ottimale per il concepimento. Il tempo ottimale per il concepimento è compreso tra 48 e 72 ore dopo il picco di E2 di metà ciclo. I campioni seriali devono essere prelevati in diversi giorni per valutare i livelli di estrogeni totali di base e di picco (E1 + E2). Bassi livelli di base e la mancanza di aumento, così come livelli elevati persistenti senza aumento a metà del ciclo, sono indicativi di cicli anovulatori.

Per determinare i tempi di inizio della stimolazione ovarica negli studi di fecondazione in vitro, i bassi livelli (circa 30 pg/mL) prima della stimolazione, sono critici, in quanto valori più alti sono spesso associati a cicli di stimolazione poveri.

La sostituzione degli estrogeni nelle donne in età riproduttiva dovrebbe mimare il più possibile i livelli di estrogeni naturali. I livelli di E2 dovrebbero essere all’interno dell’intervallo di riferimento per le donne in premenopausa, la concentrazione di LH/FSH dovrebbe essere all’interno dell’intervallo normale, e i livelli di E2 dovrebbero idealmente essere superiori ai livelli di E1.

Le attuali raccomandazioni per la sostituzione ormonale femminile in postmenopausa sono di somministrare la terapia nelle minime dosi benefiche per il più breve tempo possibile. Idealmente, i livelli di E2 ed E1 dovrebbero essere mantenuti al di sotto, o vicino, al limite inferiore dell’intervallo di riferimento femminile in premenopausa.

Le donne in menopausa e gli uomini più anziani nel quartile più basso dei livelli di E2 sono a maggior rischio di fratture osteoporotiche. I livelli di E2 sono tipicamente inferiori a 5 pg/mL in questi pazienti.

La terapia antiestrogenica con agenti ad azione centrale o periferica che non sono antagonisti dei recettori puri mira di solito alla soppressione completa della produzione di E2, e nel caso degli inibitori dell’aromatasi, alla soppressione completa di E1 ed E2.

La ginecomastia o altri segni di femminilizzazione nei maschi possono essere dovuti ad un eccesso assoluto o relativo (in relazione agli androgeni) di estrogeni. La ginecomastia è comune durante la pubertà nei maschi. A meno che i livelli di E1, E2 o di testosterone non superino l’intervallo di riferimento maschile adulto, la condizione non è di solito dovuta a malattie ormonali (anche se a volte può ancora risultare in tessuto mammario persistente, che in seguito deve essere rimosso chirurgicamente). Per gli adulti con ginecomastia, il monitoraggio dovrebbe includere misure di testosterone e androgeni surrenali, oltre alle misure E2 ed E1. Cause per l’aumento dei livelli di E1 o E2 includono:

-Alti livelli di androgeni causati da tumori o dalla terapia androgenica (miglioramento delle prestazioni mediche o sportive), con aumenti secondari in E1 ed E2 dovuti all’aromatizzazione

-Obesità con aumento della produzione tissutale di E1

-Diminuzione dell ‘E1 e dell’E2 nelle malattie del fegato

-Tumori produttori di estrogeni

-Ingestione di estrogeno

Livelli normali di E1 e E2 nei soggetti di sesso maschile possono anche essere associati con femminilizzazione o ginecomastia, se i livelli di testosterone biodisponibili sono bassi a causa di insufficienza testicolare primaria/secondaria. Questo può verificarsi, per esempio, quando i pazienti sono sottoposti a terapia antiandrogena o ad altri farmaci con effetti antiandrogeni (per esempio, spironolattone, preparati digitalis).

Il test di stimolazione ormonale a rilascio di gonadotropina rimane la parte centrale dell’analisi per la pubertà precoce. Tuttavia, anche le misure di base di steroidi sessuali e gonadotropine sono importanti. Le ragazze in età prepuberale hanno livelli di E2 inferiori a 10 pg/mL (la maggior parte <5 pg/mL). I livelli nei ragazzi in età pre-puberale sono meno della metà di quelli delle ragazze. LH/FSH sono molto bassi o non rilevabili. Anche i livelli di E1 sono bassi, ma possono aumentare leggermente nei bambini obesi dopo l’insorgenza dell’adrenalina. E2, che viene prodotta nelle gonadi, dovrebbe rimanere bassa in questi bambini. Nella pubertà precoce vera e propria, sia i livelli di E2 che di LH/FSH sono elevati al di sopra dell’intervallo pre-puberale. L’aumenot di E2 o di E1 da sola suggerisce una pubertà pseudo precoce, forse a causa di un tumore che produce steroidi sessuali.

Nella pubertà ritardata, estrogeni e gonadotropine sono nell’intervallo pre puberale. Un aumento di questi livelli nel tempo predice l’insorgenza spontanea della pubertà. Gli estrogeni persistentemente bassi e le gonadotropine elevate suggeriscono un’insufficienza ovarica primaria, mentre le gonadotropine basse suggeriscono l’ipogonadismo ipogonadotropo. In quest’ultimo caso, la sindrome di Kallmann (o disturbi correlati) o tumori ipotalamici / ipofisari dovrebbero essere esclusi nei bambini ben nutriti.

I disturbi ereditari del metabolismo degli steroidi sessuali sono di solito associati ad anomalie di produzione di altri steroidi, in particolare la mancanza di cortisolo. Il deficit di aromatasi non è associato ad anomalie del cortisolo e di solito si traduce in un certo grado di mascolinizzazione nelle femmine colpite, così come nel fallimento primario del sviluppo puberale. I maschi possono mostrare un ritardo della pubertà e una chiusura epifisaria ritardata, così come una bassa densità ossea. I livelli di E2 ed E1 sono molto bassi o non rilevabili. Varie forme di femminilizzazione testicolare sono dovute a problemi nei percorsi di segnalazione degli androgeni e sono associate ai fenotipi femminili (o femminizzati) nei maschi genetici. I livelli di E2 ed E1 sono al di sopra dell’intervallo di riferimento maschile, di solito all’interno dell’intervallo di riferimento femminile, e i livelli di testosterone sono molto elevati.

Avvertenze  

Fulvestrant è un membro di una nuova classe di farmaci chiamati “degradatori selettivi del recettore degli estrogeni” (SERDs).

Fulvestrant ha una modesta reattività crociata (1%-5%) nei test immunologici dell’estradiolo, ma poiché i livelli di dose massima di questo farmaco sono tra 10 volte (donne in età riproduttiva) e più di 200 volte (donne in menopausa) superiori alle concentrazioni di estradiolo circolante naturalmente nelle donne sottoposte ad un trattamento, questo provoca risultati drammaticamente ed erroneamente alti di estradiolo nei test immunologici, quando il prelievo di sangue avviene in stretta vicinanza temporale al dosaggio.

Al contrario, la misura dell’estradiolo con la spettrometria di massa mostra una reattività crociata iù di 1000 volte inferiore (<0,001%), il che significa che l’impatto di Fulvestrant sulle misure dell’estradiolo nel siero con la spettrometria di massa è trascurabile, anche se il campionamento del sangue avviene al picco della dose.