DIFIX

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Vitamina D attiva.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Osteodistrofia renale in pazienti affetti da insufficienza renale cronica, in

particolare in quelli sottoposti ad emodialisi.

Ipoparatiroidismo, di tipo sia idiopatico che chirurgico.

Pseudoipoparatiroidismo.

Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente.

Rachitismo familiare vitamina D pseudo-dipendente.

Osteoporosi post-menopausale: la diagnosi differenziale dovrà accuratamente escludere condizioni che presentano sintomatologie a carico dello scheletro similari, quali il mieloma multiplo e le osteolisi tumorali, per le quali il trattamento con DIFIX non è indicato.

CONTROINDICAZIONI

DIFIX é controindicato:

• in pazienti con ipersensibilitá a calcitriolo (o a farmaci della stessa

classe) e ad uno qualsiasi degli eccipienti

• in tutti i disturbi associati ad ipercalcemia

• se vi é evidenza di tossicitá dovuta alla vitamina D

PRECAUZIONI PER L’USO

Esiste una stretta relazione tra la cura con calcitriolo e lo sviluppo di

Di ipercalcemia.

Possono scatenare l’ipercalcemia un brusco rialzo dell’assunzione di calcio

risultante da mutamenti nella dieta (ad es. aumentato consumo di latticini) o l’incontrollata assunzione di preparazioni a base di calcio.

Si deve raccomandare sia ai pazienti che alle loro famiglie l’obbligatorietà ad

una stretta adesione alla dieta prescritta ed è indispensabile istruirli su come

riconoscere i sintomi dell’ipercalcemia.

Non appena i livelli di calcio sierico salgono a 1mg/100 ml (250μmol/l)

oltre la concentrazione normale(9-11mg/100ml, o 2250-2750μmol/l), o la

creatinina sierica aumenta a >120μmol/l, il trattamento con DIFIX deve essere subito interrotto fino a ristabilire normali concentrazioni di calcio (vedi sezione posologia e modo di somministrazione).

Sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia i pazienti

immobilizzati, come ad esempio quelli che sono stati sottoposti ad un

intervento chirurgico.

Calcitriolo eleva i livelli sierici di fosfato inorganico.

Mentre questo é auspicabile in pazienti con ipofosfatemia, si richiede

invece cautela in soggetti con insufficienza renale a causa del rischio di

calcificazione ectopica.

In questi casi, il livello di fosfato nel plasma deve essere mantenuto ad una

concentrazione normale (2-5mg/100ml o 0.65-1.62mmol/l) tramite

somministrazione orale di appropriati agenti leganti il fosfato ed una dieta

a basso contenuto di fosfato.

Il risultato che si ottiene  moltiplicando il valore della calcemia per quello della

fosfatemia (Ca X P) non deve superare i 70 mg2/dl2.

Devono continuare la loro terapia orale di fosfato i pazienti con rachitismo

da resistenza a vitamina D (ipofosfatemia familiare) che vengono trattati

con DIFIX.

Tuttavia sarà necessario tenere in considerazione una possibile stimolazione

dell’assorbimento intestinale di fosfato, visto che questo effetto può

modificarne il bisogno supplementare.

Poiché il calcitriolo é il metabolita disponibile piú efficace della vitamina D,

non si deve prescrivere nessun’altra preparazione a base di vitamina D

durante la cura con DIFIX, assicurando in questo modo che lo

sviluppo di una ipervitaminosi D venga evitata.

Se il paziente passa da una terapia con ergocalciferolo (vitamina D2) a

calcitriolo, potrebbero essere necessari molti mesi prima che la

concentrazione ematica di ergocalciferolo torni ai valori base (vedere

sezione Sovradosaggio).

I pazienti con una funzione renale normale che assumono DIFIX devono

evitare di disidratarsi.

Si deve sempre mantenere un’adeguata assunzione di liquidi.

In pazienti con una funzione renale normale, ipercalcemia cronica puó

essere associata ad un aumento di creatinina sierica.

La caduta dei valori della fosfatasi alcalina anticipa solitamente la comparsa

di ipercalcemia e può quindi essere un sintomo premonitore di

quest’ultima.

Nelle pazienti affette da osteoporosi post-menopausale e’ indispensabile

un controllo accurato della funzionalità renale e della calcemia prima di

iniziare la cura e ad intervalli regolari nel corso del trattamento con

DIFIX.

La sicurezza e l’efficacia di DIFIX nel bambino al di sotto dei 3 anni di età

non sono ancora state stabilite; pertanto l’uso sarà da riservare, a discrezione

del medico, ai casi di assoluta necessità.

Il medicinale non è controindicato per i soggetti affetti da malattia celiaca.

Tenere il medicinale lontano dalla portata dei bambini.

INTERAZIONI

“Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi

altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica”.

Dal momento che il calcitriolo é il metabolita disponibile piú efficace della

vitamina D, non si deve prescrivere nessun’altra preparazione a base di

vitamina D durante la cura con calcitriolo, assicurando in questo

modo che lo sviluppo di una ipervitaminosi D venga evitata. Se il paziente

passa da una terapia con ergocalciferolo (vitamina D2) a calcitriolo,

potrebbero essere necessari molti mesi prima che la concentrazione

ematica di ergocalciferolo torni a valori base.

Devono essere evitati dosi farmacologiche di vitamina D e suoi derivati

durante il trattamento con DIFIX per evitare possibili effetti addizionali e

ipercalcemia.

Si devono seguire in modo rigoroso le istruzioni sul regime dietetico prescritto, con particolare riguardo a supplementi di calcio ed è da evitarsi l’assunzione incontrollata di preparazioni addizionali contenenti del calcio.

Il trattamento concomitante con un diuretico tiazidico aumenta il rischio di

ipercalcemia. Il dosaggio di calcitriolo deve essere determinato accuratamente in soggetti che sono sotto terapia con digitale dal momento che l’ipercalcemia in tali pazienti puó provocare delle aritmie cardiache (vedi paragrafo precauzioni d’uso). Esiste una relazione di antagonismo funzionale tra analoghi di vitamina D, che promuovono l’assorbimento di calcio, e i corticosteroidi, che al

contrario l’inibiscono.

Medicinali contenenti magnesio (come ad es. gli antiacidi) possono provocare

ipermagnesemia e non devono perció essere assunti durante terapia con

DIFIX da pazienti sotto dialisi renale cronica.

Poiché DIFIX ha anche effetto sul trasporto di fosfato nell’intestino, reni ed

ossa, il dosaggio di agenti leganti il fosfato deve essere aggiustato in base alla concentrazione sierica di fosfato (valori normali: 2-5mg/100ml, o 0.65-1.62mmol/l).

I pazienti con rachitismo dovuti a resistenza a vitamina D (ipofosfatemia

familiare) devono continuare la loro terapia orale di fosfato. Tuttavia

è necessario tenere in debita considerazione una possibile stimolazione dell’assorbimento intestinale di fosfato, visto che questo effetto può modificarne il bisogno supplementare.

La somministrazione di induttori enzimatici come la fenitoina o il fenobarbital possono condurre ad un aumentato metabolismo e quindi a ridotti livelli serici di calcitriolo. Perció, possono essere necessarie alti dosaggi di calcitriolo se questi farmaci vengono somministrati in concomitanza.

Le sostanze che sequestrano gli acidi biliari, inclusa la colestiramina e

sevelamer possono ridurre l’assorbimento intestinale di vitamine grassosolubili alterando cosí l’assorbimento intestinale di calcitriolo.

AVVERTENZE SPECIALI

Gravidanza, allattamento e fertilitá

“Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale”.

Gravidanza

Si è verificata una stenosi supravalvolare aortica in feti di conigli con dosaggi

quasi letali di vitamina D somministrata alle coniglie gravide. Non c’é

evidenza che suggerisca che la vitamina D sia teratogenica negli umani

anche a dosi molto alte. DIFIX deve essere usato in fase di gravidanza soltanto se

i benefici superano il rischio potenziale per il feto. Nelle donne in stato di

gravidanza il prodotto va somministrato, nei casi di effettiva necessità,

sotto il diretto controllo del medico.

Allattamento

Si può ipotizzare che il calcitriolo esogeno passi nel latte materno.

Considerando la possibilità di ipercalcemia nella madre e di reazioni

avverse di DIFIX nei lattanti, le madri possono allattare mentre assumono

DIFIX a condizione che il livello di calcio sierico della madre e del neonato

venga monitorato.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico degli eventi avversi riportati, si

presume che questo prodotto sia sicuro o che sia improbabile un suo

effetto avverso sull’utilizzo di macchine e sulla capacità di guidare.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Le capsule di DIFIX contengono sorbitolo. Se il medico le ha diagnosticato

una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo farmaco.

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

La dose giornaliera ottimale di DIFIX va stabilita accuratamente per ogni soggetto sulla base dei valori della calcemia.

Osteodistrofia renale: l’efficacia del trattamento è condizionata dalla

contemporanea assunzione di calcio: nei soggetti adulti l’apporto

supplementare di calcio deve essere di 600-1000 mg al giorno.

La dose iniziale raccomandata di DIFIX è di 0,25 mcg al giorno; nei pazienti

con calcemia normale o solo leggermente ridotta, saranno sufficienti dosi

iniziali di 0,25 mcg ogni 2 giorni. Se dopo 2-4 settimane non si osservano

miglioramenti del quadro clinico e dei parametri biochimici, la dose di

DIFIX va aumentata di 0,25 mcg al giorno ad intervalli di 2-4 settimane.

Durante questo periodo la calcemia va controllata almeno due volte ogni

settimana e, se si riscontra ipercalcemia, la somministrazione di DIFIX e

quella addizionale di calcio andranno immediatamente sospese sinchè la

calcemia rientra in limiti normali.

La terapia sarà quindi ripresa con una posologia giornaliera inferiore di

0,25 mcg rispetto alla precedente.

La dose giornaliera ottimale di DIFIX, da stabilire secondo le modalità

prima indicate, è nella maggior parte dei pazienti compresa tra 0,5 mcg e

1 mcg. Posologie più elevate possono rendersi necessarie nel caso di

contemporanea somministrazione di barbiturici o di anticonvulsivanti.

Ipoparatiroidismo e rachitismo: la dose raccomandata di DIFIX e’ di 0,25

mcg al giorno, da somministrarsi al mattino. Nel caso non si noti

miglioramento nei parametri clinici e biochimici, la dose può essere

aumentata, ogni 2-4 settimane. Durante questo intervallo, la calcemia va

determinata almeno 2 volte ogni settimana.

Nei pazienti con ipoparatiroidismo, si può osservare talvolta una sindrome

da malassorbimento; in questi casi possono occorrere delle dosi più elevate di

DIFIX.

Osteoporosi post -menopausale: si consiglia di iniziare con la

somministrazione di 0,5 mcg due volte al giorno e, se i livelli calcemici non

presentano delle variazioni significative, continuare con questo dosaggio.

A differenza dell’osteodistrofia renale, è assolutamente da evitare un

apporto supplementare di calcio.

Durante il primo mese di terapia, la calcemia va controllata almeno una

volta ogni settimana. In caso di ipercalcemia (>11,5 mg/100 ml), la

somministrazione di DIFIX va sospesa sino al ripristino della normocalcemia.

A giudizio del medico è possibile l’associazione con la calcitonina

(soprattutto in caso di osteoporosi ad alto turnover).

Informazioni di carattere generale: stabilita la posologia ottimale, sarà

sufficiente un controllo della calcemia con cadenza mensile.

Nel caso in cui il livello sierico del calcio superi di 1 mg per 100 ml i valori

normali (mg 9-11/100 ml) la dose di DIFIX va ridotta in modo considerevole o

il trattamento va interrotto fino a quando si sia ristabilita la normale

calcemia.

Per favorire la rapida normalizzazione dei valori del calcio sierico si può

anche cessare la somministrazione supplementare di calcio prevista nella cura dell’osteodistrofia renale, dell’ipoparatiroidismo e del

rachitismo. Deve pur essere limitato il quantitativo di calcio introdotto con

la dieta.

Nel periodo di ipercalcemia, sarà necessario eseguire quotidianamente il

controllo dei livelli serici del calcio e del fosforo. Ripristinati i valori

normali, il trattamento con DIFIX può essere ripreso con una dose

giornaliera piu’ bassa di 0,25 mcg rispetto a quella precedente.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del calcitriolo in capsule nei bambini non sono

state studiate sufficientemente in modo da poter formulare delle raccomandazioni sul dosaggio. Sono disponibili dati limitati sul calcitriolo in capsule nei pazienti in età pediatrica.

SOVRADOSAGGIO

Il sovradosaggio di qualsiasi forma di vitamina D determina manifestazioni

anche gravi.

L’ipercalcemia provocata da un eccesso di dose di vitamina D o suoi

metaboliti puo’ anche richiedere delle terapie d’emergenza.

L’esame radiografico delle regioni anatomiche sede di possibili

calcificazioni puo’ risultare utile per una diagnosi precoce.

Trattamento di ipercalcemia asintomatica: (Vedi paragrafo dose, modo e

tempo di somministrazione).

Visto che il sovradosaggio di Difix può provocare ipercalcemia ed in certi

casi ipercalciuria, la calcemia va dosata almeno due volte la settimana

nella fase di aggiustamento della posologia corretta. Una volta stabilita la dose

giornaliera ottimale, è sufficiente un controllo mensile della calcemia.

Poiché il calcitriolo é un derivato della vitamina D, i sintomi di surdosaggio

sono gli stessi di quelli di vitamina D. L’assunzione di alte dosi di calcio e

fosfato assieme a DIFIX possono provocare dei sintomi analoghi. Il risultato

ottenuto moltiplicando il valore della calcemia per quello della fosfatemia

(Ca X P) non deve superare 70mg2/dl2. Un alto livello di calcio nel paziente

dializzato può contribuire allo sviluppo di ipercalcemia.

Sintomi acuti di intossicazione da vitamina D: anoressia, cefalea, vomito,

costipazione.

Sintomi cronici: distrofia (debolezza, perdita di peso), disturbi sensoriali,

possibili stati febbrili accompagnati da sete, poliuria, disidratazione,

apatia, arresto della crescita e infezioni del tratto urinario.

L’ipercalcemia può portare a calcificazione metastatica della corteccia

renale, miocardio, polmoni e pancreas.

Devono esser prese in considerazione le seguenti misure precauzionali nel

trattamento del sovradosaggio accidentale: immediata lavanda gastrica o

induzione al vomito allo scopo di prevenire ulteriore assorbimento.

Si può somministrare paraffina liquida per facilitare l’escrezione fecale.

Sono consigliabili delle misurazioni ripetute del calcio sierico. Se persistono

elevati livelli sierici di calcio, si possono somministrare fosfati e

corticosteroidi e istituire misure per raggiungere una diuresi adeguata.

L’ipercalcemia a livelli elevati (>3,2 mmol/L) può portare ad insufficienza

renale, in particolare se i livelli di fosfato nel sangue sono normali o elevati

a causa della disfunzione renale.

“In caso di ingestione/assunzione accidentale di un dosaggio eccessivo di

DIFIX contattare immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino

ospedale”.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, DIFIX può causare degli effetti indesiderati sebbene non

tutte le persone li manifestino.

Studi clinici

Le reazioni avverse elencate di seguito riflettono l’esperienza con calcitriolo

durante le ricerche cliniche e la fase post marketing.

L’ipercalcemia è la reazione avversa più di frequente riportata.

Le frequenze degli effetti indesiderati elencati di seguito sono definite

secondo la seguente convenzione:

Molto comune: che si manifesta in più di 1 utilizzatore su 10

Comune: che si manifesta in 1-10 utilizzatori su 100

Non comune: che si manifesta in 1-10 utilizzatori su 1.000

Rara: che si manifesta in 1-10 utilizzatori su 10.000

Molto rara: che si manifesta in meno di 1 utilizzatore su 10.000

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati

disponibili

Molto comune:

-Ipercalcemia

Comune:

– Cefalea, dolore addominale, nausea, eruzione cutanea, infezione delle vie

urinarie

Non comune:

-.Appetito ridotto, vomito, creatinina ematica aumentata

Non nota:

– Ipersensibilitá, orticaria, polidipsia, disidratazione, peso ridotto, apatia,

debolezza muscolare, disturbo sensoriale, costipazione, dolore addominale

superiore, eritema, prurito, ritardo della crescita, poliuria, calcinosi, piressia, sete

Atteso che il calcitriolo esercita l’attivitá della vitamina D, possono

insorgere effetti avversi che sono simili a quelli osservati qualora si

assuma una dose eccessiva di vitamina D, ad es. sindrome ipercalcemica o

intossicazione da calcio (a seconda della gravità e della durata

dell’ipercalcemia) (vedi sezione posologia, modo, e frequenza di

somministrazione, e sezione Precauzioni per l’uso).

Sintomi acuti occasionali includono nausea, vomito, secchezza delle fauci, dolore addominale o dolore, addominale superiore, riduzione dell’appetito, cefalea,

costipazione, dolori ossei e muscolari.

A causa della breve emivita biologica di calcitriolo, ricerche farmacocinetiche

hanno mostrato la normalizzazione di elevati livelli di calcio sierico entro

pochi giorni dall’interruzione della cura, cioé assai piú rapidamente

che nei trattamenti con preparazioni di vitamina D3.

Effetti cronici possono includere piressia, sete, polidipsia, poliuria, debolezza muscolare, riduzione del peso, disturbi sensoriali, disidratazione, apatia,

ritardo della crescita, infezioni del tratto urinario.

In concomitanza di ipercalcemia e iperfosfatemia di >6mg/100ml o

1.9mmol/l, puó verificarsi la calcinosi; questo fenomeno puó essere visibile

radiograficamente.

Possono insorgere in soggetti predisposti reazioni di ipersensibilitá che

includono eruzione cutanea, eritema, prurito ed orticaria.

Anomalie di laboratorio

In pazienti con una funzione renale normale, l’ipercalcemia cronica puó

essere associata ad un aumento della creatinina ematica.

Post marketing

E’ molto basso il numero di effetti avversi riportati nell’uso clinico di DIFIX

monitorati lungo un periodo di 15 anni per tutte le indicazioni ed ogni

singolo effetto, inclusa l’ipercalcemia, ha una percentuale di incidenza

dello 0.001% o inferiore.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglietto illustrativo riduce il rischio di

effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati

in questo foglietto, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre

segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite l’Agenzia Italiana del

Farmaco, sito web http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori

informazioni sulla sicurezza di questo farmaco.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Scadenza: Vedere la data di scadenza riportata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro e correttamente conservato.

Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata

sulla confezione.

Conservare a temperatura inferiore ai 30°C

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei

rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali

che non usa più. Questa pratica aiuterà a proteggere l’ambiente.

Tenere il medicinale lontano dalla portata e della vista dei bambini

COMPOSIZIONI

Ogni capsula da 0,25 microgrammi contiene:

Principio attivo: Calcitriolo 0,25 microgrammi.

Eccipienti: butilidrossianisolo, butilidrossitoluene, trigliceridi a media

catena, gelatina, glicerolo, soluzione all’85% di sorbitolo, sorbitani e

mannitolo, etil-p-ossibenzoato sale sodico (E 215), propil-p-ossibenzoato

sale sodico (E 217), titanio diossido (E 171).

Ogni capsula da 0,50 microgrammi contiene:

Principio attivo: Calcitriolo 0,50 microgrammi.

Eccipienti: butilidrossianisolo, butilidrossitoluene, trigliceridi a media

catena, gelatina, glicerolo, soluzione all’85% di sorbitolo, sorbitani e

mannitolo, etil-p-ossibenzoato sale sodico (E 215), propil-p-ossibenzoato

sale sodico (E 217), titanio diossido (E 171), cantaxantina 10% (E 161).

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

DIFIX 0,25 microgrammi capsule molli

Astuccio da 30 capsule

DIFIX 0,50 microgrammi capsule molli

Astuccio da 30 capsule

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